|
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ
ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ СОСТОЯНИЙ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ГИНЕКОЛОГИИ
Куджоян Лилит С.
Тел. (091325120)
Гиперандрогения- патологическое состояние, обусловленное
избыточной секрецией андрогенов в организме женщины и/или усилением их
действия, является результатом серьезных нарушений в системе
гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Гиперандрогения сопровождается
гирсутизмом, патологией метаболических процессов (гипергликемия,
глюкозурия, т.е. “диабет бородатых женщин”), нарушением менструального
цикла, невынашиванием беременности и/или бесплодием. Усиленный рост
волос сопровождается повышением жирности кожи, акне, себореей,
андрогензависимой алопецией и называется гиперандрогенная дермопатия,
что является существенным косметическим дефектом, отражающимся на
нервно-психической сфере женщин раздражительностью, склонностью к
депрессивным состояниям и другим психоэмоциональным расстройствам,
снижающим качество жизни женщин, а также к социальным проблемам,
связанным с ограничениями в выборе профессии и сложностями в
трудоустройст
Гиперандрогения, в зависимости от времени
возникновения, причин и степени ее выраженности, вызывает различные
нарушения функции яичников:
-
Подавляется рост и созревание фолликулов на ранних
стадиях фолликулогенеза, возникает аменорея;
-
Тормозятся поздние стадии фолликулогенеза и/или
нарушается овуляция, что проявляется хронической ановуляцией и
олигоаменореей;
-
Овуляция хотя и происходит, но развивающееся желтое
тело оказывается неполноценным, т.е. имеет место недостаточность
лютеиновой фазы цикла как на фоне олигоменореи, так и при регулярных
менструациях.
Длительное существование хронической ановуляции и
гиперандрогении повышает риск развития рака эндометрия и молочных желез,
сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета. У гиперандрогенных
пациентов в 4 раза выше риск развития артериальной гипертензии, в 7,4
раза риск инфаркта миокарда, частота сахарного диабета типа 2 составляет
15%, что в 7 раз выше , чем в популяции.
На наш взгляд наиболее полной является классификация
гиперандрогенных состояний, представленная в монографии И.И. Дедова:
Классификация
гиперандрогенных состояний
I. Неопухолевые
(функциональные) формы “истинной” гиперандрогении:
·
Синдром
поликистозных яичников
·
Стромальный
текоматоз яичников, гипертекоз (HAIR-AN)
синдром
·
Врожденная
гиперплазия коры надпочечников (врожденный АГС, ложный женский
гермафродитизм, преждевременное половое созревание по гетеросексуальному
типу, ВДКН/классическая и неклассическая формы/)
·
Гиперпролактинемия;
·
Гиперкортицизм (болезнь
и синдром Иценко-Кушинга);
·
Акромегалия.
II.
Опухолевые формы “истинной” гиперандрогении:
·
Андрогенпродуцирующие опухоли яичников (андробластомы, текомы,
липидоклеточные опухоли и др.);
·
Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (андростеромы,
кортикоандростеромы).
III. Транспортные
формы гиперандрогении – снижение продукции в печени
глобулина, связывающего половые
стероиды (ГСПС):
·
гепатиты, цирроз;
·
гипотиреоз;
·
гипоэстрогения;
·
прием экзогенных
андрогенов, анаболических стероидов, глюкокортикоидов.
IV.Рецепторная
форма гиперандрогении – повышение активности 5α-
редуктазы в
клетках-мишенях:
·
наследственно-
конституциональная (генетическая или идиопатическая) форма;
·
изменение активности
5α-редуктазной системы под влиянием
внешних факторов.
Гирсутизмом принято считать избыточный
рост андрогензависимых волос у женщин по мужскому типу, а именно: на
груди, лице в виде бакенбард, бороды, усов, на белой линии живота, на
крестце, ягодицах, внутренней поверхности бедер и наружных половых
органах по мужскому типу. При этом другие признаки андрогенизации (угри,
андрогенетическая алопеция, низкий тембр голоса, увеличение мышечной
массы, увеличение клитора, повышение либидо, нарушения менструального
цикла) могут быть слабовыраженными или отсутствовать совсем.
Гипертрихозом принято считать
избыточное оволосение на любых участках кожи тела, в том числе на
участках, не зависящих от активности андрогенов. Основными причинами
гипертрихоза считают генетические особенности, побочное действие
некоторых препаратов (препараты йода, кортикостероиды, стрептомицин,
диазоксид, циклоспорин, пенициллин, псоралены, миноксидил и др.).
Симптоматический гипертрихоз может встречаться при порфирии,
черепно-мозговых травмах, истощении, нервной анорексии и др. Указывают
на гипертрихоз как на симптом злокачественной опухоли на ранних стадиях
ее развития.
Акне – одно из наиболее частых
проявлений синдрома ГА, наблюдающееся у 85% людей в возрасте 12–24 лет и
около 10% в возрасте 25–40 лет [4, 13]. В литературе имеются сообщения о
выявлении ГА у 70–86% пациенток с акне. Клинико-морфологическая картина
гиперандрогении характеризуется полиморфизмом и включает
невоспалительные элементы в виде открытых и закрытых комедонов и
воспалительные элементы – фолликулярные папулы и поверхностные пустулы,
а также узловатые индуративные высыпания. Высыпания локализуются в
основном на коже щек, висков, лба, подбородка, носогубных складок, реже
– на боковой поверхности шеи, спине, груди, плечах]. Одним из основных
методов лечения акне, связанных с ГА, является антиандрогенная терапия
препаратами, селективно подавляющими гипофизарную секрецию гонадотропных
гормонов, следствием которой является ингибирование синтеза андрогенов в
яичниках или надпочечниках, а также оказывающих периферическое
воздействие (конкурентное блокирование андрогеновых рецепторов в коже и
подавление в тканях-мишенях превращения тестостерона в более активный
андроген посредством инактивации 5a-редуктазы).
С учетом противоугревого действия предпочтение отдают монофазным
низкодозированным препаратам, содержащим гестагены с антиандрогенной
активностью.
Таким образом, основными патогенетическими факторами акне у женщин
являются: 1) усиленный андрогензависимый себосинтез (себорея); 2)
андроген-контролируемый комедогенез;
3) колонизация фолликулов пропионибактериями; 4) фолликулярное и
перифолликулярное воспаление; 5) генетическая предрасположенность.
Облысение на
голове также может явиться следствием андрогенизации. Различают гнездное,
диффузное и андрогенетическое облысение. Первые два вида потери волос не
считаются связанными с метаболизмом андрогенов, этиология их
мультифакторная (стресс, инфекции, травмы, аутоиммунные процессы,
экологические факторы, частое употребление фена, недостаток марганца,
селена, цинка, железа, облучение и др.). Андрогенетическое облысение
составляет 95% всех типов облысения как у мужчин, так и женщин.
Локализация алопеции у женщин – центрально-теменная область с овальными
очертаниями. Важным признаком является отсутствие облысения на висках и
надо лбом. У мужчин данная зона охватывает лоб, макушку и затылок, при
этом другие фолликулы не являются столь чувствительными к андрогенам и
этот феномен используется для пересадки волос с других зон головы.
Андрогенная алопеция - это обычная форма алопеции, при которой андрогены
постепенно приводят к уменьшению размеров волосяных фолликулов на голове.
Происходит прогрессивное источение волос и их выпадение, особенно в
лобно-теменных областях. Хотя традиционно считается, что
гиперандрогенная алопеция связана с избыточной активностью андрогенов в
области волосяных фолликулов головы, у большинства пациенток уровень
циркулирующих андрогенов нормальный, и предполагается повышенная
чувствительность волосистой части головы к андрогенам. Некоторые
исследователи предполагают роль надпочечниковой гиперандрогении.
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ
Применение
препаратов-антиандрогенов является неотъемлемой частью терапии при
стертых и выраженных симптомах андрогенизации.
Основными задачами терапии антиандрогенами являются:
1) торможение повышенной продукции андрогенов;
2) уменьшение гонадотропной стимуляции (снижение ЛГ, ФСГ, АКТГ);
3) снижение эффектов андрогенной стимуляции на органы-мишени (блокада
рецепторов);
4) повышение продукции ПССГ и снижение активных свободных фракций
тестостерона;
5) снижение активности 5a-редуктазы
и за счет этого уменьшение кожных проявлений андрогенизации;
Антиандрогенным эффектом в той или иной мере обладают различные
средства. Однако реальные результаты можно получить, если они дают
значительное снижение циркулирующих в крови активных андрогенов и
препятствуют образованию комплекса андроген–рецептор. Препаратами выбора
в настоящее время являются чистые, или простые, антиандрогены и
гормональные контрацептивы.
Чистые антиандрогены:
К
чистым антиандрогенам относят препараты, основной механизм действия
которых заключается в снижении утилизации андрогенов на периферии. Их
подразделяют на соединения стероидного и нестероидного происхождения.
Спирпонолактон
Антагонист альдостерона,
обратимо связывается с его рецепторами в дистальных канальцах
n
блокирует внутриклеточные рецепторы ДГТ
n
подавляет синтез тестостерона (уже с первых суток
применения)
n
не меняет уровень
ПССГ
n
ускоряет метаболизм андрогенов (стимуляция превращения Т
в Е2 в периферических тканях)
n
подавление активности
5α-редуктазы
кожи
n
назначается в дозе 25-100 мг внутрь 2 раза в сутки на
3-6-12 мес.
n
в дозе 100 мг/сут СЛ уменьшает гирсутизм, однако не
снижает уровень андрогенов в крови
n
при лечении ГСППС и НЭС 150-200 мг/сут на 20-30 дней
n
эффективен при
акне, себореи
Ципротерон
(Андрокур-10, Андрокур-50)
Ц. – прогестаген, производное 17-гидроксипрогестерона,
обладающее мощным антиандрогенным действием.
1.
Обратимо связывается с
рецепторами тестостерона и дигидритестостерона.
2.
индуцирует микросомальные
ферменты печени, ускоряя тем самым метаболизм андрогенов
3.
обладает
слабой глюкокортикоидной активностью
4.
может снижать уровень
дегидроэпиандростендиона сульфата в сыворотке
назначается в дозе 50 мг/сут внутрь с 5-16 д.м.ц., а
этинилэстардиол- по 0,05 мг/сут внутрь с 5-26 д.м.ц. Через 3-6 мес. Дозу
ципротерона снижают.
Флутамид- нестероидный
антиандроген:
n
способен замещать РА
в органах-мишенях (слабее связывается с рецепторами андрогенов, чем
спиронолактон и ципротерон)
n
несколько угнетает
синтез тестостерона
n
при неэффективности
КОК добавление флутамида приводит к статистически значимому уменьшению
оволосения, снижению уровней андростендиона, дигидротестостерона, ЛГ и
ФСГ.
Назначение в высоких
дозах Флутамида (250 мг внутрь 2-3 раза в сутки) позволяет повысить его
эффективность.
Финастерид – антагонист
5-α-редуктазы:
n
не действует на
гонадотропную функцию гипофиза
n
не снижает
уровень гонадотропинов
n
достоверно
снижает уровни Т и ДГТ в крови, уменьшая выраженность гирсутизма.
n
не действует на РА
n
успешен при
гирсутизме, алопеции и акне
Назначение в высоких дозах Финастерида (5 мг/сут. - 3
мес.)позволяет повысить эффективность.
Рис. 1. Эффективность
комплексной терапии (КОК + местная) в группах сравнения (n=30).
Комбинированные
оральные контрацептивы
(КОК) представляют собой наиболее изученную и широко используемую группу
препаратов, некоторые из которых также обладают антиандрогенным
действием.
Основные цели использования КОК при гиперандрогении – снижение
синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов
на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогенной
стимуляции в кожных дериватах.
В зависимости от гестагенного компонента при использовании КОК могут
иметь место как интенсификация, так и регресс признаков андрогенизации.
Так, известно, что гестагены второго поколения, содержащие производные
нортестостерона левоноргестрел и норгестрел, обладают достаточно
выраженной андрогенной активностью.
Гестагены последнего поколения, содержащие гестаген, дезогестрел,
норгестимат, обладают минимальным андрогенным эффектом. Поэтому
низкодозированные КОК последнего поколения, такие как регулон, новинет,
три-мерси и др., целесообразно рекомендовать для применения женщинами
при слабых проявлениях андрогенизации. Наиболее эффективны
комбинированные контрацептивы последнего поколения при гиперандрогении
яичникового происхождения. Механизм их действия заключается в подавлении
овуляции, торможении секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых
гормонов, в том числе и андрогенов. За счет содержания в КОК
эстрогенного компонента стимулируется продукция ПССГ и снижается
активность эндогенных андрогенов. Так как при длительном использовании
КОК со временем могут уменьшаться яичники вследствие подавления
гонадотропинов, при гипоталамических и надпочечниковых формах
гиперандрогении эти средства следует рекомендовать краткосрочными
курсами.
Антиандрогенный эффект КОК последнего поколения проявляется не ранее
чем через 3 мес, иногда требуется индивидуальный подбор препарата.
На двух уникальных прогестагенах, обладающих выраженным
антиандрогенным действием, следует остановиться подробнее. Так как
препараты, содержащие эти гестагены, сочетают в себе все необходимые
свойства, желательные для антиандрогенов, они на сегодняшний день
расцениваются как наиболее эффективные, безопасные и доступные в
клинической практике.
Наиболее известным в
гинекологической практике является препарат “Диане-35” – комбинированный
гормональный контрацептив, каждая таблетка которого содержит 35 мкг
этинилэстрадиола и 250 мг ципротерона ацетата. При выраженной
андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии диане-35
рекомендуют включить в терапию дополнительно андрокур в первую фазу
цикла по 1 таблетке или больше с 1-го по 15-й дни цикла в течение 3–6
мес. Такая комбинированная терапия является более эффективной и
оказывает более быстрый эффект. Рекомендуемая продолжительность приема
диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма – 12 мес и более,
при акне и себорее эффект наступает быстрее – в среднем через 3–6 мес.
Опыт показывает, что к концу 1-го года использования препарата 57%
женщин отмечают утоньшение и значительное замедление темпа роста волос,
особенно в сочетании приема диане-35 с эпиляцией.
а. Пациентка С., 35 лет,
III степень тяжести акне.
б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК “Диане-35”.
В настоящее время в
распоряжении врачей появился новый прогестаген диеногест, который
сочетает в себе свойства прогестерона и норстероидов и обладает
выраженным гестагенным эффектом и антиандрогенным действием. Диеногест
относят к новому классу гибридных гестагенов за счет отсутствия в
химической структуре 17a-этинильной
группы, типичной для других производных нортестостерона. Интересно, что
подавление овуляции диеногестом связано в основном с его влиянием на
яичники и в меньшей мере на гипоталамо-гипофизарную систему. Однако в
сочетании с этинилэстрадиолом диеногест в значительной мере подавляет
секрецию гонадотропинов.
Механизм антиандрогенного действия диеногеста разносторонний,
включает в себя подавление активности 5a-редуктазы,
снижение биосинтеза андрогенов, отсутствие эффекта связи с ПССГ, за счет
чего снижается концентрация активного эндогенного тестостерона.
Диеногест является компонентом нового комбинированного орального
контрацептива “Жанин”. В одном из рандомизированных исследований,
посвященных изучению эффекта жанина на сальность кожи, acne и сальность
волос, С. Moore и соавт. (1999) было показано, что помимо выраженного
клинического эффекта препарат уменьшал площадь сечения сальных желез
кожи головы и снижал уровень андрогенов периферической крови. Через 6
мес приема препарата “Жанин” уровень тестостерона снижался на 43%, | 
